Przepuszczalność jelitowa była przedmiotem wielu badań, szczególnie w zakresie takich chorób przewodu pokarmowego, jak: nieswoiste zapalenie jelita, alergia pokarmowa i choroba trzewna. Ich wyniki pozwoliły ustalić, że zmiany w przepuszczalności jelitowej są jednym z czynników patogenetycznych wielu schorzeń przewodu pokarmowego i ogólnoustrojowych. XX wiek przyniósł wiele prac na ww. temat, jednak z kilku powodów wydaje się on być nadal aktualny. Pomimo rozwoju nowych technik badawczych, nie udało się do dziś ustalić, czy zmiany przepuszczalności jelitowej są pierwotnym mechanizmem zapoczątkowującym proces chorobowy, czy występują wtórnie do toczącego się przewlekłego procesu zapalnego. Prace badawcze dotyczące możliwości stabilizacji bariery jelitowej wyrażającej się zmniejszeniem jej przepuszczalności, zarówno prewencyjnie na ewentualne uszkodzenia, jak i po ich zadziałaniu, mogą dawać szansę na możliwość zastosowania nowych sposobów terapii.

Przewód pokarmowy człowieka stanowi największą powierzchnię, jaką organizm ludzki kontaktuje się z otoczeniem. Z jednej strony kontaktuje się on ze składnikami odżywczymi, ale i potencjalnie szkodliwymi substancjami świata zewnętrznego, a z drugiej z krwiobiegiem – stanowiąc delikatną i wysoce wybiórczą barierę pomiędzy organizmem i światem zewnętrznym. Bariera ta z jednej strony umożliwia selektywne wchłanianie składników odżywczych, z drugiej zaś strony uniemożliwia wchłonięcie się potencjalnie szkodliwych substancji i antygenów. W proces selektywnej przepuszczalności jelitowej zaangażowane są mechanizmy immunologiczne, takie jak powierzchniowe immunoglobuliny i limfocyty śluzówkowe oraz równie złożone mechanizmy nieimmunologiczne, tworzące barierę jelitową.

Nabłonkowa bariera jelitowa ma trzy zasadnicze funkcje: absorpcyjną – czyli transport koniecznych dla życia płynów, elektrolitów i substancji odżywczych poprzez ścianę jelita, ochronną – uniemożliwiającą wchłanianie nierozpuszczalnych, potencjalnie toksycznych, patogennych lub immunogennych cząsteczek i immunologiczną – działającą głównie w oparciu o wydzielnicze IgA, które wiążąc bakterie i inne antygeny uniemożliwiają im kontakt z enterocytami. Optymalne funkcjonowanie tych składowych jest konieczne dla prawidłowej funkcji bariery jelitowej, a zakłócenie funkcjonowania każdej z nich prowadzi do zwiększonej przepuszczalności jelitowej i może być przyczyną różnych schorzeń.

Wchłanianie składników odżywczych ze światła jelita odbywa się dwiema drogami: przezkomórkową i międzykomórkową poprzez tzw. „ścisłe łącza" (tightjunctions). Ponad 85% transportu biernego odbywa się drogą międzykomórkową, tak więc „ścisłe łącza” są w praktyce odpowiedzialne za jego prawidłowe funkcjonowanie. „Ścisłe łącza” znajdujące się na mikrokosmkach, od strony światła jelita, otaczające enterocyty w przestrzeniach międzykomórkowych, zawierają kanały, którymi wchłaniane są biernie substancje odżywcze. Liczba, gęstość rozmieszczenia, wielkość i ładunek elektryczny „ścisłych łącz" decyduje o ilości i jakości wchłanianych substancji. Uszkodzenie lub zaburzenia prawidłowej funkcji „ścisłych łącz” w swojej konsekwencji prowadzą do zwiększenia i braku selektywności przepuszczalności jelitowej. Zaburzenie funkcjonowania bariery jelitowej leży u podstaw takich schorzeń przewodu pokarmowego i innych ogólnoustrojowych, jak: alergia pokarmowa, zakażenia przewodu pokarmowego, choroba trzewna, przewlekłe nieswoiste zapalenia jelit, mukowiscydoza, reumatoidalne zapalenie stawów, urazy wielonarządowe, alkoholizm, w przebiegu zakażenia HIV. Schorzenia kliniczne, w przebiegu których stwierdza się zwiększoną przepuszczalność jelitową, nazwano „zespołem przeciekającego jelita” (Leaky Gut Syndrome).

Immunologiczna funkcja bariery jelitowej opiera się głównie na wydzielaniu sekrecyjnych IgA. Zmniejszenie ilości sekrecyjnych IgA powoduje zwiększenie przyczepności bakterii do nabłonka jelitowego, zwiększenie przepuszczalności jelitowej co w konsekwencji może być przyczyną translokacji bakteryjnej, czyli przeniknięcia patogennych bakterii poprzez ścianę jelita do węzłów chłonnych krezkowych lub krwiobiegu. Niewątpliwie translokacja bakteryjna jest jednym z mechanizmów pourazowego zespołu niewydolności wielonarządowej.

Zarówno immunologiczna, jaki nieimmunologiczna komponenta bariery jelitowej są niedojrzałe u noworodka. Stąd też jest ona bardziej podatna na uszkodzenia wynikające z czynników toksycznych lub zakaźnych ale także bardziej przepuszczalna co w konsekwencji narażenia na alergeny (białko mleka krowiego, jajka kurzego, białko soi) szczególnie u dzieci z rodzinnym obciążeniem alergią może prowadzić do wystąpienia objawów alergii pokarmowej. Stopniowe dojrzewanie bariery jelitowej potwierdzają badania Kalacha i wsp., którzy wykazali zmniejszanie się przepuszczalności jelitowej wraz z wiekiem w pierwszym roku życia.

Znanych jest wiele czynników, które bezpośrednio lub pośrednio doprowadzają do zwiększenia przepuszczalności jelitowej. Niewątpliwie wśród nich najczęstsze są czynniki infekcyjne (wirusy, bakterie i infestacje pasożytnicze przewodu pokarmowego). Badania przeprowadzone przez Isolauri i wsp. wykazały zwiększoną przepuszczalność jelitową wśród dzieci z wirusowym zakażeniem przewodu pokarmowego. Zwiększenie przepuszczalności było statystycznie większe wśród dzieci, u których stosowano „głodówkę” w trakcie choroby. Innymi czynnikami o udowodnionym wpływie na przepuszczalność jelitową są: alkohol, niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki cytotoksyczne, hypoksja w przebiegu wstrząsu oraz podwyższone stężenie wolnych rodników, jak np. w przebiegu niewydolności wątroby. Pośrednio, poprzez zaburzenie fizjologicznej flory bakteryjnej jelita i przerost flory patologicznej, do zespołu „przeciekającego jelita” doprowadzić też może antybiotykoterapia.

Enteropatia wywołana stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (non-steroidalanti-inHammatorydrugs - NSAlDs) związana jest z ich działaniem jako detergenta uszkadzającego ochronną powłokę z fosfolipidów na powierzchni nabłonka jelitowego, z ich hamującego działania na sekrecję prostaglandyn oraz na ich działaniu zmniejszającym produkcję ATP w mitochondriach komórkowych poprzez zahamowanie fosforylacji. Zwiększona działaniem NSAlDs przepuszczalność jelitowa nie jest odczynem na miejscowe działanie uszkadzające ale reakcją ogólnoustrojową i nie zależy od drogi podania leku.

Błona śluzowa przewodu pokarmowego kontaktuje się nieprzerwanie z olbrzymią liczbą różnorodnych, działających prozapalnie, antygenów. W warunkach fizjologicznych tylko niewielkie ilości tych antygenów przedostają się poprzez ścianę jelita do organizmu. Aktywują one miejscową i ogólnoustrojową odporność. Odpowiedź ta pozostająca pod kontrolą systemów ją regulujących pozostaje w zrównoważonym balansie z ekspozycją na antygeny – zapewniającym konieczną ochronę integralności bariery jelitowej. Nadmierna penetracja antygenów lub zaburzenia regulacji immunologicznej w swojej konsekwencji mogą inicjować nadmierną odpowiedź immunologiczną prowadzącą do schorzeń przewodu pokarmowego lub ogólnoustrojowych.

W przebiegu nieswoistych zapaleń jelit obserwuje się zwiększoną przepuszczalność jelitową. Fakt ten nie powinien dziwić w związku z przewlekłym procesem zapalnym, którego efekty widać nawet makroskopowo w zmienionych odcinkach jelita. Właściwie powinien być nawet oczywisty i przewidywalny. Został on potwierdzony wieloma badaniami klinicznymi. Głównym pytaniem związanym z nieswoistymi zapaleniami jelit (n.z.j.) i wzrostem przepuszczalności jelitowej jest nadal „czy zwiększona przepuszczalność jelitowa jest następstwem procesu zapalnego, czy jego czynnikiem wywołującym”. Badania przeprowadzone przez Soderholma i wsp., które wykazały zwiększone wchłanianie w niezmienionych chorobowo odcinkach jelita i zwiększoną podatność na uszkodzenia stymulowane antygenami jelitowymi połączeń „ścisłych", wskazują na pierwotnie zwiększoną przepuszczalność jelitową u pacjentów z n.z.j. Fakt ten wydają się potwierdzać badania kliniczne, które wykazały zwiększoną przepuszczalność jelitową u bliskich członków rodzin osób chorych na n.z.j. Czy świadczy to o genetycznym uwarunkowaniu n.z.j. związanym z genetycznie uwarunkowaną wyższą przepuszczalnością jelitową czy o wpływie czynników środowiskowych - pozostaje nadal niewyjaśnione. Badania Hilsdena i wsp. którzy wykazali wzrost przepuszczalności jelitowej u ponad 30% krewnych osób chorych na n.z.j. po stymulacji kwasem salicylowym, świadczą raczej o istnieniu pewnych predyspozycji genetycznych do większej podatności na czynniki szkodliwe wśród osób blisko spokrewnionych z chorymi na n.z.j. Zróżnicowane są opinie badaczy co do możliwości prognozowania nawrotu choroby na podstawie oceny przepuszczalności jelitowej. Arnott i wsp. i niezależnie D'lnca i wsp. wykazali wzrost przepuszczalności jelitowej poprzedzających nawrót choroby. Podczas gdy Jorgensen i wsp. na podstawie przeprowadzonych badań prospektywnych, potwierdzając fakt zwiększonej przepuszczalności jelitowej u chorych na chorobę Leśniowskiego-Crohna, wykluczyli fakt wzrostu przepuszczalności jelitowej poprzedzającej nawrót choroby.

Podobne rozbieżności w wynikach badań przepuszczalności jelitowej dotyczą dzieci z alergią pokarmową. Andre i wsp. i niezależnie Kałach i wsp. wykazują zwiększenie podstawowej (nieprowokowanej) przepuszczalności jelitowej u dzieci z alergią pokarmową, podczas gdy Laudat i wsp. wykazują brak różnic w przepuszczalności jelitowej pomiędzy grupą kontrolną a dziećmi z alergią. Wydaje się, że wzrost przepuszczalności jelitowej jest wtórny do procesu alergicznego, co wyraża się jej wzrostem po prowokacji specyficznymi alergenami u dzieci z alergią pokarmową (14, 29). Niewątpliwie, u osób z alergią pokarmową, w procesie nasilenia przepuszczalności jelitowej w wyniku kontaktu z alergenem uczestniczą mastocyty. Udowodniono to stosując ich stabilizator – kromoglikan dwusodowy u tych pacjentów. Jego zastosowanie powodowało normalizację przepuszczalności u osób z alergią a profilaktyczne zastosowanie nie powodowało wzrostu przepuszczalności jelitowej po prowokacji alergenem.

U pacjentów z chorobą trzewną stwierdza się zwiększoną przepuszczalność jelitową. Stopień jej zwiększenia koreluje ze stopniem uszkodzenia błony śluzowej jelita cienkiego a czułość oznaczania przepuszczalności jelitowej u pacjentów z chorobą trzewną określa się na 96%. Sugeruje się także możliwość wykorzystania tego testu jako metody diagnostycznej w badaniach skriningowych oraz do śledzenia postępów leczenia choroby trzewnej.

Diagnostyka przepuszczalności jelitowej oparta jest na pomiarze stężenia w moczu wcześniej spożytych substancji, które mają pewne właściwe sobie charakterystyczne cechy związane z ich wchłanianiem a nie są metabolizowane w organizmie. Celem oceny przepuszczalności jelitowej stosowano takie substancje, jak: znakowany Cr-51 EDTA, polietylenoglikol i inne. Od wielu lat większość badaczy wykorzystuje w tym celu różne, niemetabolizowane cukry. Uznaną metodą w diagnostyce przepuszczalności jelitowej jest Test Absorpcji Cukrów (Sugar Absorption Test- SAT), w którym po doustnym spożyciu próbek cukrów ich poziom mierzony jest w moczu. Niewielka ilość prac dotyczących tematu przepuszczalności jelitowej związana była z koniecznością zastosowania takich drogich metod laboratoryjnych, jak: chromatografia gazowa czy HPLC (chromatografia płynna) celem oceny stężenia cukrów w moczu.

Zastosowanie odpowiedniej kombinacji mono- i oligosacharydów umożliwia nie tylko ocenę stopnia nasilenia uszkodzeń jelita ale także ich lokalizację. Najczęściej wykorzystywana jest mieszanina: mannitolu, laktulozy, rafinozy i sukrozy. Mannitol jest łatwo wchłanialnym, niemetabolizowanym w organizmie monosacharydem. Wchłania się na całej długości jelita drogą poprzezkomórkową. Laktuloza, dwucukier, składający się z galaktozy i fruktozy, wchłania się trudno drogą pozakomórkową. Stężenie mannitolu w moczu służy do oceny przezkomórkowej drogi wchłaniania a praktycznie do oceny powierzchni wchłaniania. Poziom laktulozy w moczu ocenia zaś drogę pozakomórkową, a w praktyce jakość połączeń „ścisłych”. Sukroza wykorzystywana jest do oceny uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego (żołądek i dwunastnica) gdyż później ulega zmetabolizowaniu. Wynik SAT podaje się jako wskaźnik procentowego wydzielania danego cukru do procentowego wydzielania mannitolu, co wyklucza błąd spożytej dawki, szybkości perystaltyki i jednocześnie odnosi dany wynik do powierzchni wchłaniania jelita. Kliniczna przydatność oznaczania SAT była przyczynkiem do opracowania prostych metod laboratoryjnych celem pomiaru ww. cukrów w moczu. Dzięki pracom zespołu badawczego kierowanego przez Hessels'a i wsp. cukrów w moczu może być mierzony spektrofotometrycznie dzięki zastosowaniu odpowiednich enzymów. Niewątpliwą zaletą SAT w diagnostyce oceny nasilenia i lokalizacji uszkodzeń przewodu pokarmowego w populacji wieku dziecięcego jest jego nieinwazyjność oraz bezpieczeństwo.

Większość danych dotyczących sposobów ochrony i zapobiegania uszkodzeniom bariery jelitowej pochodzi z prac eksperymentalnych na jelitach zwierząt i hodowlach komórkowych.

Glutamina, aminokwas będący w znacznych ilościach w krwiobiegu, jest podstawowym źródłem energii dla enterocytów jelita cienkiego. Pomimo jego dużej zawartości we krwi w warunkach działających czynników uszkadzających jelito, jego ilości mogą być niewystarczające. Wyniki badań nad suplementacją glutaminy są rozbieżne. Spaeth i wsp. wzbogacali mieszanki żywieniowe stosowane w ramach całkowitego żywienia pozajelitowego w glutaminę nie osiągając jednak znaczącej poprawy wyników przepuszczalności. Klimberg i wsp. wzbogacając o glutaminę posiłki doustne wykazali znaczącą poprawę w zdrowieniu jelit po irradiacji.

Głównym źródłem energii dla kolonocytów są krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (maślany, octowy i propionowy). Powstają one w wyniku fermentacji bakteryjnej błonnika w jelitach. Potwierdzono naukowo poprawę funkcji bariery jelitowej po zastosowaniu nasion babki lancetowatej i owsa.

Ponieważ w reakcję zapalną w jelicie, tak jak w każdą inną, zaangażowane są liczne prozapalne prostaglandyny i leukotrieny, należy się spodziewać, że zastosowanie kwasów tłuszczowych omega-3 powinno przynieść poprawę w leczeniu stanu zapalnego lub jego ograniczaniu. Potwierdzają to badania wśród pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna leczonych dietą wzbogaconą o ww. kwasy tłuszczowe.

Spożywanie probiotyków (Lactobacillus casei, Sacchammyces boulardi), poprzez zmianę flory jelitowej a w konsekwencji regulację immunologicznej odpowiedzi miejscowej i tworzenie substancji antywolnorodnikowych, stabilizuje barierę jelitową i przyspiesza gojenie. Działając prebiotycznie oligosacharydy znajdujące się w znacznej ilości w miodzie, piwie, cebuli, ryżu, bananach, które pośrednio zwiększają ilość bakterii probiotycznych w jelitach i krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych znacząco poprawiają funkcję bariery jelitowej wyrażającą się zmniejszeniem przepuszczalności jelitowej.

Prowadzone są badania nad możliwością zastosowania takich czynników, jak naskórkowy czynnik wzrostu (epidermal growth factor – EGF) czy inhibitora syntetazy NO w leczeniu uszkodzeń jelita w przebiegu różnych chorób.

Jak widać, badania nad możliwością poprawy funkcjonowania bariery jelitowej i zmniejszeniem jej przepuszczalności z jednej strony ukierunkowują się na najnowsze możliwości nauki (leczenie EGF) a z drugiej strony na leczenie dietetyczne. W tym kontekście ciekawą pracę opublikował zespół pod kierunkiem Jensen-Jarolim i wsp. Wykazali oni, że takie ostre przyprawy, jak papryka czy pieprz cayenne, zwiększają przepuszczalność hodowli komórek jelitowych, podczas gdy czarny i zielony pieprz, ziele angielskie i gałka muszkatołowa znacznie ją zmniejszają. Analiza ww. publikacji dotyczących możliwości dietetycznego leczenia uszkodzonej bariery jelitowej powinna skłaniać do powrotu do „polskiej, tradycyjnej kuchni”. Widać u babci nie tylko smakowało najlepiej, ale i było najzdrowiej.

Autor: Jacek Brodzicki